E könyvet az író saját gyermekkori emlékeiből, tapasztalataiból kiindulva írta. A regény Kolumbia egy kis eldugott falujában, Macondoban játszódik. Nem jó kifejezés a „játszódik”, mert ez a mű minden szempontból rendhagyó. Ahogy az író mondja: „Macondo nem annyira földrajzi hely, mint inkább lelkiállapot.” Ezt a falut sok száz kolumbiai falu hangulatából, az író ezekben töltött gyerekkori emlékeiből ollózta össze. A hangulatot alapvetően meghatározza az éghajlat. Állandóan száraz forróság van, az emberek a napjuk nagy részét árnyékos függőágyakban töltik, hiszen még megmozdulni is nehéz ilyenkor.

Ezekben a falvakban mindent vastag por lep, amit a szél felkavar – de nincs eső, ami lemosná. Az élet hihetetlenül monoton, még az évszakok is csak alig észrevehetően változnak. Az eldugott falvacskákban semmi sem történik. Ilyen körülmények között követhetjük végig egy család történetének száz évét.

A hatalmas házban, ahol a Buendíák élnek, minden megtörténhet. Az öt generáció életét végigköveti a magány. Nincs olyan tagja a családnak, aki életét valamilyen módon ne magányosan élné le. Van, amelyikük a tengert járja, másikuk szerzetes módjára elvonul a világtól, de híres, forradalmár katona is található közöttük. A család férfitagjainak két közös vonásuk van, az egyik a nevük: csak két variáció fordul elő José Arcadio és Aureliano. Ez azért is fontos, mert csak az Aureliánok magva termékeny, és viszi tovább a családot. A másik közös vonás a magány, amelynek oka abban keresendő, hogy nem tudnak szeretni. Egyikük sem szerelemből született és egyikük sem tanult meg szeretni. Ahogy az író mondja: „A magány az én szememben a szolidaritás ellentéte.”
Végeredményben e család történetének nincs optimista kicsengése. Egyikük sem tud boldogan élni, nem találják meg helyüket a világban. Talán olyan emberekből állt az öt generáció, akiknek nincs is dolguk itt a földön, csak véletlenül pottyantak ide. Ennek ellenére a Száz év magány fantasztikus könyv. Minden megtörténhet és minden meg is történik benne. Gyerekek születnek malacfarokkal, egy asszony egész életében földet eszik, és szülei csontjait a nyakában hordja, az első José Arcadi.